近日，南华大学附属第一医院脑疾病多组学研究中心唐北沙/姜丽团队在国际神经病学顶级期刊《Alzheimer’s & Dementia》（中科院一区Top期刊，影响因子12.8）在线发表题为“Genetic evidence supports a cortical neuroprotective role of GLP-1 receptor activation in Alzheimer’s disease: A drug-target Mendelian randomization study”的原创研究性成果。

脑疾病多组学研究中心唐北沙教授和姜丽博士为共同通讯作者，姜丽博士同时也是本文第一作者，脑疾病多组学研究中心蒙庆团教授、南华大学附属第一医院神经内科武衡主任医师和肖子建主任医师为本文重要参与作者。南华大学附属第一医院为该论文的第一通讯单位。本研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目的支持。

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最主要的病因，目前以清除β-淀粉样蛋白为核心的疗法获益有限，亟需探索新的治疗靶点。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是治疗2型糖尿病和肥胖的明星药物，观察性研究提示其使用者痴呆风险显著降低，但司美格鲁肽等药物在AD患者中的临床试验却未能显示获益。GLP-1受体（GLP-1R）激活能否真正降低AD风险？其作用来源于外周代谢改善还是中枢神经保护？这些问题尚无定论。

唐北沙/姜丽团队以全血和大脑皮层中GLP-1R的顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）作为遗传工具模拟药物靶点激活，整合多个国际大型遗传数据库，构建了“工具验证—因果推断—中介解析—组织定位”的多层次分析框架，联合应用顺式孟德尔随机化（cis-MR）、贝叶斯模型平均（MR-BMA）、顺式多变量孟德尔随机化（cis-MVMR）、两步法中介分析及组织特异性精细定位等多种方法交叉验证。研究发现：GLP-1R表达升高与AD风险及脑脊液磷酸化tau（p-tau）水平降低显著相关；这一保护作用不能完全由降糖和减重解释，且可能主要与大脑皮层中GLP-1R表达升高有关。这提示现有药物血脑屏障穿透不足，可能是既往临床试验失败的重要原因。

综上所述，本研究从人类遗传学角度支持GLP-1R作为AD的潜在治疗靶点，其保护作用可能主要通过大脑皮层的直接神经保护实现。研究提示，未来GLP-1RA临床试验应优先选择能够有效穿透血脑屏障的药物，并将干预前移至临床前期或前驱期阶段。本研究为GLP-1RA在AD中的药物重定位和临床试验设计提供了重要的遗传学证据与新思路。

南华大学附属第一医院“脑疾病多组学研究中心”简介：“中心”由唐北沙教授于2021年3月牵头成立，是组成“湖南省免疫相关性脑病临床医学研究中心”和“南华大学脑重大疾病转化医学研究院”的平台之一。“中心”依托于神经病学、基因组学、生物信息学等多个学科，是集临床诊治、科学研究、成果转化为一体的研究中心，主要利用人脑类器官模型致力于神经退行性疾病、精神疾病、神经免疫疾病、神经遗传病等的临床诊治、机理研究和药物开发。近年来，“中心”在《Nature Communications》《Alzheimer’s & Dementia》《npj Parkinson’s Disease》《Movement Disorders》《Molecular Psychiatry》《Translational Psychiatry》等国际权威学术期刊发表论著30余篇。