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2021年度湖南省自然科学奖提名公示内容
科室:神经内科 作者: 点击数: 发布时间:2021-08-26 16:23:00

项目名称从瘀论治出血性脑病的生物学基础

提名意见:

出血性脑病属神经系统常见病、危重病和难治性疾病。中医药整体辨治,发挥整合调节优势,显著提升了疗效。该项目在5项国家自然科学基金资助下,以血府逐瘀汤治疗创伤性脑损伤(TBI)、补阳还五汤治疗脑出血(ICH)为研究范例,结合组学、网络药理学、分子对接和分子生物学等技术,揭示了“从瘀论治”出血性脑病的网络调控效应及相关作用机理,阐释了其生物学基础及现代科学内涵,为临床医疗实践提供了理论指导。

该项目率先揭示了“从瘀论治”出血性脑病的网络调控效应,明确了血府逐瘀汤调控有形之瘀和无形之瘀,发挥“从瘀论治”TBI的作用效应并发现了补阳还五汤调控血管新生途径,实现“从瘀论治”ICH的脑保护效应。该项目重要科学发现发表在多个国内外权威期刊上,8篇代表论文(7篇发表在国际权威SCI期刊上,总SCI影响因子33.078;1篇发表在国内本领域CSCD核心期刊)总计被他引140次,其中SCI他引113次。系列工作得到了国内外中医药领域的院士、首席科学家、知名高校、权威研究机构的高度评价,并获国际权威专著的引用。项目组多次在国际、国内会议上作大会报告,推动了中医药“从瘀论治”出血性脑病研究领域的新进展。

经审阅,该项目申报材料内容属实,相关栏目符合填写要求,经公示,目前无异议,对照湖南省科学技术奖授奖条件,特推荐该项目申报2021年湖南省自然科学二等奖。

项目简介:

出血性脑病以创伤性脑损伤(TBI)、脑出血(ICH)为代表,是神经系统常见病、危重病和难治病。中医药整体辨治,发挥整合调节优势,显著提升了疗效。基于“离经之血便是瘀”的中医病理基础,“从瘀论治”成为出血性脑病的基本治法与临床共识。但是,“从瘀论治”出血性脑病的作用机制尚不明确,其临床应用的理论支撑不足,阻碍了中医药理论现代化和国际化。本项目在5项国家自然科学基金资助下,通过长期攻关,以血府逐瘀汤治疗TBI、补阳还五汤治疗ICH为研究范例,结合组学、网络药理学、分子对接和分子生物学等技术,揭示了“从瘀论治”出血性脑病的网络调控效应及作用机制,阐释了生物学基础及现代科学内涵,为其医疗实践提供了理论指导,获得如下重要科学发现:

1. 率先揭示了“从瘀论治”出血性脑病的网络调控效应。“从瘀论治”出血性脑病的调控机制尚不明确,难以为其临床推广应用提供理论支撑,阻碍了其医疗实践的规范化进程。对此,本项目发挥中医药整体观的辨治特色,融入系统生物学研究思路,借助网络药理学、转运RNA来源小RNA(tsRNA)组学测序技术,突破“点-线”式的研究缺陷,国内外首次揭示并报道了血府逐瘀汤治疗TBI、补阳还五汤治疗ICH的网络调控效应及作用机理,为“从瘀论治”出血性脑病的生物学基础提供了科学证据,为其临床应用提供了理论指导。

2. 明确了血府逐瘀汤调控有形之瘀和无形之瘀,发挥“从瘀论治”TBI的作用效应。瘀血贯穿着TBI有形之瘀和无形之瘀的发生发展。基于解析血府逐瘀汤“从瘀论治”TBI的全景调控效应,本项目明确了该方既除原发性损伤造成局部瘀血的有形之瘀(防止出血加重、促进血肿吸收),又散继发性损伤所致神经炎症(抑制PI3K-Akt-mTOR通路、调控花生四烯酸代谢)和认知障碍(上调长时程延长效应、增加突触蛋白及受体水平)的无形之瘀,从而实现治疗效应。

3. 发现了补阳还五汤调控血管新生途径,实现“从瘀论治”ICH的脑保护效应。气虚血瘀是ICH的中医基本病机。体现“从瘀论治”ICH的具体治法为益气活血。基于血管新生调控的研究视角,本项目探究了益气活血法代表方-补阳还五汤治疗ICH的“祛瘀生新”机制,发现该方调控脑血管内皮细胞增殖,启动了损伤区的血管新生;并能上调脑内促血管生成素-1及相应受体,促进了微血管系统的重建过程,从而改善了ICH神经功能和认知障碍。

本项目依托国家临床重点专科(中医脑病)、中医肝藏象湖南省重点实验室和国家中医药管理局重点研究室,重要科学发现均发表于国内外权威期刊,8篇代表论文(7篇在国际权威SCI期刊发表,总SCI影响因子33.078;1篇在国内中医药领域CSCD核心期刊发表)总计被他引140次,其中SCI他引113次。研究成果得到了国内外相关领域的院士、首席科学家、知名高校、权威研究机构的高度评价,并获国际出版专著的重点引用。项目组多次在国际、国内学术会议上作大会报告,推动了中医药“从瘀论治”出血性脑病研究领域的新进展。

客观评价:

本项目重要科学发现在多个国内外权威期刊上发表,8篇代表论文(7篇发表在国际SCI期刊上,SCI总影响因子:33.0781篇发表在国内中医药领域CSCD核心期刊上)总计被他引140次,其中SCI他引113次。研究成果得到了国内外中医药领域院士、首席科学家、国内外知名大学、权威科研机构的高度评价,并获国际权威专著的引用,推动了中医药“从瘀论治”出血性脑病研究领域的新进展。

1. 国际、国内著名院士、科学家对本项目重要科学发现的评价

1.1军人才支持计划-岐黄学者、南京中医药大学段金廒教授在本领域著名SCI期刊《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》发表论文,充分肯定了项目组应用网络药理学技术,揭示血府逐瘀汤的药效物质,并阐释其治疗TBI分子机制的新进展。(其他证明1)

1.2 国际欧亚科学院院士、中国中医科学院首席研究员王阶教授对项目组的研究给予了高度评价,重点推介了项目组以血瘀证为研究病理模型,通过从瘀论治出血性脑病,发挥神经保护作用的研究工作。(其他证明7)

1.3 新西兰皇家科学院院士、奥克兰理工大学Patria A Hume教授在《Journal of Neuroscience Research》发表综述,将本项目血府逐瘀汤调控PI3K-Akt-mTOR信号通路发挥抗炎效应的研究成果,纳入了其对补充与替代医学改善TBI神经功能的分析案例中。(其他证明5)

1.4 国家科学技术进步奖二等奖和吴阶平医药创新奖获得者、教育部长江学者特聘教授、上海中医药大学交叉科学研究院张卫东教授在药理学领域顶刊《Pharmacological Research》(IF= 7.658)上,正面引用并肯定了项目组血府逐瘀汤靶向调控花生四烯酸代谢介导的炎症反应,发挥治疗TBI药理作用的研究成果。(他人引用代表论文3)

1.5 “万人计划”科技领军人才、国家科技进步二等奖获得者、国家“十二五”、“十三五”脑血管病等重大慢病重点研发计划的首席科学家、北京天坛医院院长王拥军教授肯定了项目组补阳还五汤通过调控PI3K-Akt信号通路执行脑保护效应的机制研究。(其他证明8)

1.6 瑞士医学科学院院士、欧洲科学院院士、阿卜杜拉国王科技大学瑞士/洛桑大学精神病神经科学中心Pierre J Magistretti教授肯定了项目组对靶向调控乳酸水平使脑出血疾病获益的研究成果。(他人引用代表论文6)

1.7 本项目“血府逐瘀汤治疗TBI,发挥多途径优势:改善神经功能,减少脑内花生四烯酸水平,抑制致炎前因子释放,调控PI3K-Akt-mTOR通路抑制神经炎症”的研究成果已作为中医药治疗TBI案例入选国际IntechOpen出版社著作《Traumatic Brain Injury》的相关章节中(IntechOpen. 2017, DOI: 10.5772/intechopen)。(其他证明10

2. 国内外知名教授对本项目重要科学发现的高度评价

2.1 比利时布鲁塞尔自由大学Mariana Igoillo-Esteve教授发表在国际高水平杂志《International Journal of Molecular Sciences》的文章,肯定了项目组在从瘀论治ICH的网络调控效应研究中所采用的tsRNA组学测序技术。(其他证明2)

2.2 北京天坛医院中医科主任樊永平教授、陕西中医药大学药学院副院长史亚军副教授首都医科大学康复医学院院长李建军教授均高度评价项目组工作,认可“从瘀论治”出血性脑病的研究进展,认为益气活血代表方-补阳还五汤是提高ICH的疗效的重要治疗手段之一。(其他证明3,他人引用代表论文1

2.3 北京中医药大学东直门医院副院长高颖教授、台湾中国医学大学特聘教授兼中西医结合研究所所长张恒鸿教授、天津医科大学总医院神经外科江荣才教授都支持并肯定了项目组血府逐瘀汤通过调控PI3K-Akt-mTOR信号通路发挥治疗TBI药理效应的研究成果。(其他证明4)

2.4 美国迈阿密大学米勒医学院神经外科Shyam Gajavelli教授在著名SCI期刊《Frontiers in Neurology》发表综述,正面引用并肯定了项目组血府逐瘀汤抗炎治疗TBI的研究结果。(其他证明6)

2.5吉林大学副校长李玉林教授(国家科技进步二等奖获得者)、中国中医科学院中药研究所林娜教授(中国中西医结合学会科学技术进步一等奖和中华中医药学会科学技术一等奖获得者)和湖南中医药大学药学院药学系主任贺福元教授(湖南省自然科学一等奖获得者)均高度评价项目组工作,认可中药补阳还五汤通过促血管新生、促神经修复治疗ICH具有治疗优势。(其他证明11,他人引用代表论文58

3. 科技查新结果(经中国中医药文献检索中心湖南分中心检索国内外数据库):

3.1针对科学发现1:综合所查文献与该项目创新点比较,不同点在于:①血府逐瘀汤治疗TBI研究的网络药理学机制研究;②补阳还五汤调控tsRNA的创新网络调控机制研究,仅见项目组成员自己的系列报道。(其他证明13

3.2针对科学发现2:综合所查文献与该项目创新点比较,不同点在于:①血府逐瘀汤促进TBI模型大鼠血肿吸收,减轻出血、脑水肿程度,改善血脑屏障损伤的机制研究;②调控PI3K-Akt-mTOR信号通路抑制神经炎症的机制研究;③恢复期上调模型大鼠脑区的长时程延长效应,增加相关突触蛋白及受体水平,减轻认知功能障碍的机制研究,仅见项目组成员自己的系列报道。(其他证明13

3.3 针对科学发现3:综合所查文献与该项目创新点比较,不同点在于:①补阳还五汤影响Flt-1Flk-1、Tie2和CD36受体的表达,实现ICH脑保护效应;②补阳还五汤激活NF-κB信号通路及其下游VEGFbFGF的转录及翻译,发挥促血管新生及血管重建的脑保护作用,仅见项目组成员自己的系列报道。(其他证明13

代表作及论文目录:

 

主要完成人情况:

第一完成人:王杨、行政职务:副主任、技术职称:研究员、工作单位:中南大学湘雅医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:为项目的主要组织实施者,负责该项目的总体设计,指定研究总体方案、技术路线和实施计划。主持从瘀论治出血性脑病整合调控效应和分子机制研究,是代表作及论文1、2、3、4、7的通讯作者,2项国家自然科学基金项目主持人。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的80%以上。

第二完成人:唐涛、行政职务:主任、技术职称:主任医师、工作单位:中南大学湘雅医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:参与制定研究总体方案、技术路线和实施计划,对第3项科学发展做出突出贡献,参与从瘀论治脑出血的作用机制研究,是代表作及论文5、6、7、8的通讯作者,代表作及论文1、2、3、4的共同作者,3项国家自然科学基金项目主持人。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的60%以上。

第三完成人:崔寒尽、行政职务:无、技术职称:主治医师、工作单位:中南大学湘雅医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:对第3项科学发现做出突出贡献,参与揭示“从瘀论治” ICH启动血管新生的作用机制,是代表作及论文5的第一作者,代表作及论文1、2、4、6、7的共同作者。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的50%以上。

第四完成人:罗杰坤、行政职务:副主任、技术职称:主任医师、工作单位:中南大学湘雅医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:参与该项目的计划实施,参与从瘀论治出血性脑病整合调控效应和分子机制研究,是代表作及论文1、2、3、4、5、6、7、8的共同作者。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的30%以上。

第五完成人:胡恩、行政职务:无、技术职称:医师、工作单位:中南大学湘雅医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:对第1、3项科研发现做出重要贡献,参与补阳还五汤治疗脑出血的调控机制研究,是代表作及论文2、7的共同作者,也是多项国家自然科学基金项目的主要参与人。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的30%以上。

第六完成人:周华军、行政职务:无、技术职称:主治医师、工作单位:南华大学附属第一医院、主要完成单位:中南大学湘雅医院、对本项目的贡献:对第3项科学发现做出重要贡献,发现补阳还五汤显著改善脑出血后神经功能及认知障碍。是代表作及论文8的第一作者,代表作及论文5、6的共同作者。在该项目中投入的工作量占本人工作总量的30%以上。

主要完成单位情况:

单位名称:中南大学湘雅医院、排名:1、对本项目的贡献:作为本项目的主要完成单位,中南大学湘雅医院提供了完备的科研平台和齐全的设备仪器和实验条件,选派人员参加国内外相关技术培训,熟练掌握实验技术,积极支持项目组的各项科研活动,投入配套经费支持该项目的研究和推进。项目组依托中南大学湘雅医院,主要完成人负责该项目的总体设计,制定研究总体方案、技术路线和实施计划。我们的研究首次提出“从瘀论治”(血府逐瘀汤、补阳还五汤为代表方)出血性脑病的现代科学内涵,揭示了“从瘀论治”的网络调控效应,并明确了血府逐瘀汤调控有形之瘀和无形之瘀,发挥治疗TBI的作用效应以及补阳还五汤调控血管新生途径,实现“从瘀论治”ICH的脑保护效应。本项目研究发挥了中医药整合调节和精准医疗的优势,引领中医药现代化进入分子网络研究时代,为中医药理论研究提供了创新的突破口。在多项国家自然科学基金项目的资助下,项目组的多项重要科学发现发表多篇论文,并得到国内外知名学者的高度评价。8篇代表论文(7篇发表在国际权威SCI期刊上,总SCI影响因子33.078;1篇发表在国内本领域CSCD核心期刊)总计被他引140次,其中SCI他引113次。系列工作得到了国内外中医药领域的院士、首席科学家、国内外著名大学、权威研究机构的高度评价,并获国际权威专著的引用。项目组多次在国际、国内会议上作大会报告,推动了中医药“从瘀论治”出血性脑病的发展。

主要完成人合作关系说明:

项目主要完成人员王杨、唐涛、崔寒尽、罗杰坤均为中南大学湘雅医院员工,胡恩为中南大学湘雅医院在读博士生。以上完成人为对本项目的重要科学发现做出了贡献。项目第一完成人王杨研究员负责该项目的总体设计,制定研究总体方案、技术路线和实施计划。主持从瘀论治出血性脑病整合调控效应和分子机制的研究,明确了其分子机制及网络调控效应,阐释了“从瘀论治”出血性脑病的生物学基础和现代科学内涵。是代表作及论文1、2、3、4、7的通讯作者,2项国家自然科学基金项目主持人。项目第二完成人唐涛教授,参与制定研究总体方案、技术路线和实施计划,对第3项科学发展做出突出贡献,是代表作及论文5、6、7、8的通讯作者,代表作及论文1、2、3、4的共同作者,3项国家自然科学基金项目主持人。项目第三完成人崔寒尽主治医师对第3项科学发现做出突出贡献,揭示“从瘀论治” ICH启动血管新生的作用机制,是代表作及论文5的第一作者,代表作及论文1、2、4、67的共同作者。项目第四完成人罗杰坤教授参与该项目的计划实施,参与从瘀论治出血性脑病整合调控效应和分子机制研究,是代表作及论文1、2、3、4、5、6、7、8的共同作者。项目第五完成人胡恩对第1、3项科研发现做出重要贡献,是代表作及论文2、7的共同作者,也是多项国家自然科学基金项目的主要参与人。研究成果多次被邀请参加国内外学术会议并做大会汇报。项目第六完成人周华军主治医师工作单位为南华大学附属第一医院,于中南大学湘雅医院完成硕、博士学业,是代表作及论文8的第一作者,该论文是周华军于中南大学湘雅医院攻读学位期间,在唐涛教授指导下完成并发表,第一单位为中南大学湘雅医院,对第3项科学发现做出重要贡献,代表作及论文5、6的共同作者。

 

 

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